EII: Enfermedad Intestinal Inflamatoria PDF Imprimir E-mail
Domingo, 21 de Febrero de 2010 23:44

 Estado actual de la terapia en la Colitis Ulcerosa y en la Enfermedad de Crohn

 El Instituto Linus Pauling de colombia sigue los protocolos de los avances más recientes en medicina convencional, pero hace especial hincapié en las terapias descritas en la página de inicio. Esto es válido para todas las patologías.

Los fármacos disponibles en la actualidad son derivados de distintas familias o principios activos. 5us mecanismos de acción por lo tanto son diferentes y ninguno de ellos supone un tratamiento etiológico, dado que la etiología de la enfermedad permanece desconocida. Con frecuencia proceden de indicaciones empíricas. A lo largo del curso de la enfermedad, empleamos distintos grupos y con diferentes dosis.

Tanto la etiología como la patogenia de la enfermedad continúan siendo desconocidas, aunque con las más recientes investigaciones, se empieza a vislumbrar y aclarar el origen de la enfermedad, además de reunificar las distintas teorias preexistentes.

Cada vez hay más datos para definir la enfermedad como un trastorno genético heredo-transmisible, que favorecida o estimulada la expresión génica por factores externos de diversa índole, tales como infecciones bacterianas o virales, ambiente perinatal, alergia o toxicidad alimentaria, situaciones de stress, o factores trombogénicos como el tabaco o los anovulatorios provocarían la primera lesión estructural microscópica en mucosa intestinal.

Esta primera lesión inicial estimularía una inadecuada descarga inmunológica (una anómala expresión de las proteínas y/o células encargadas de los mecanismos complejos de la inflamación y de la difusión en las membranas celulares de la pared del intestino) predispuesta por una alteración genética(Gen NOD 2).

Los mecanismos anómalos de la inflamación se encargan de mantener y aumentar esta lesión estructural inicial que será macroscópica y finalmente sintomática.

La causa de la inflamación crónica y del inicio de la lesión mucosa con un restringido repertorio de lesiones en la EIIC es desconocida, pero los más recientes avances en biología molecular han ampliado el campo del conocimiento de la inflamación y su aplicación en la terapia.

Mecanismo de la inflamación mucosa: El compartimento de la mucosa intestinal es el más importante órgano inmunológico humano y contiene aproximadamente la mitad del total de inmunocitos. Una importante diferencia con los otros compartimentos inmunológicos es la proximidad con un vasto número de bacterias en la luz intestinal, a menudo el número necesario para matar el huésped.

Sin duda, el sistema mucoso intestinal es un ejemplo de buen balance simbiótico, en el cual las bacteria intestinales son necesarias para el correcto desarrollo del sistema inmune (intestinal y sistémico) y para la nutrición del epitelio intestinal. Debemos resaltar que el sistema inmune mucoso es capaz de diferenciar entre bacterias patógenas y no-patógenas. Por otra parte, el sistema inmune mucoso, está en continuo estado de inflamación de bajo grado, y en apariencia, potencialmente bien regulado el mecanismo de control de la inflamación. El camino de inicio de la reacción inflamatoria de la mucosa no es conocido, pero dos mecanismos parecen ser importantes: la proliferación de antígenos que dependen de los linfocitos T y citoquinas mediadoras de la inflamación de la mucosa.


Implicaciones terapéuticas de la fisiopatología de la EIIC.

Factor patogénico Tratamiento
- Flora microbiana - Antibióticos/Probióticos
- Linfocitos - Ac-anti-CD4 1lnmunoglobulinas
- Leucocitos - Leucocito-aféresis
- Moléculas de adhesión - ISIS-2302
- NFkB - ODNs anti-sentido
- TNF-a - Anti-TNF-a
- IL-10 - rHuLL-l
- Genes - Terapia génica

 

Fármacos disponibles para el tratamiento de la EIIC.
Aminosalicilatos: Sulfasalazina
  5-Aminosalicilatos
Corticoides: Sistemicos(Prednisona)
  Töpicos(Budesonida>
Inmunosupresores Antipurinicos: Imurel, Micofenolato Mofetil)
  Inhibidores de Calcitonina(Ciclosporina)
  Antifolínicos: Metotrexato
Terapia Biológica Ac.Anti-TNF (Infliximab)
  Ac.Antisentido (Natalizumab) Aun no en el mercado
Antibióticos Metronidazol
  Ciprofloxacino

Mecanismo de acción de los fármacos.
Los fármacos llamados anti-inflamatorios, tales como la sulfasalazina y derivados 5-ASA, actúan a diferentes niveles de la cadena inflamatoria, mientras que los denominados inmunomoduladores, incluyendo los más modernos que utilizan técnicas biológicas, actúan inhibiendo o bloqueando las citoquinas pro-inflamatorias o bien estimulando las citoquinas anti-inflamatorias.

La indicación de la terapia más primaria y más antigua no ha variado, utilizándose los anti-inflamatorios de primera línea así como para prevención de la recidiva del brote agudo.

La eficacia en mantenimiento es alta y de gran utilidad, además según recientes investigaciones, parecen ejercer un papel en la prevención del cáncer de colon. En los episodios de actividad continúan siendo utilizados los corticoides sistémicos. Los corticoides tópicos, también tienen su utilidad aunque con menor eficacia que los convencionales, mantienen inactiva la enfermedad leve con menores efectos secundarios.

Cuándo no hay respuesta a los corticoides o no pueden ser retirados del todo, se cambia el tratamiento por la terapia inmnosupresora. Este grupo de fármacos, más potentes, tienen una buena respuesta en al menos un 80% de los pacientes. Sus efectos secundarios son menores que los de los corticoides, pero cuando se producen estos efectos, son más importantes (decenso importante de las defensas, con infecciones intercurrentes, entre otros procesos). Se ha comentado mucho sobre la posible potenciación de tumores de estos fármacos. De momento carecemos de datos suficientes para afirmar este hecho. Las ventajas que reportan este grupo de medicamentos parece superar con creces sus inconvenientes, aunque de momento los mantenemos de segunda línea, para aquellos pacientes que no responden o responden mal a los fármacos convencionales.

Vamos a comentar algunos aspectos del tratamiento con INFLIXIMAB
Gracias a los más recientes avances en el campo de la genética y de la inmunología, contamos hoy con un nuevo arsenal terapéutico para el tratamiento de la EIIC.

Distintas substancias van a actuar como moderadoras de la inmunidad, de ellas las más importantes son las Citocinas

El perfil inflamatorio, mediado por Citocinas, es diferente en la EC y en la CU. Para la EC, el perfil es una respuesta de tipo Th1, con elevación de las citocinas pro-inflamatorias ( TNF-alfa, IL-6, IL-12, IL-l beta, IFN- gamma), mientras que en la CU, aunque solo tipificado en animales de experimentación, el perfil es tipo Th2 ( IL-4, IL-S, IL-10, IL-l ra, TGF- beta), es decir presenta dis-regulación a la baja de las citocinas anti-inflamatorias.

Por ello, los diversos tratamientos para la EC, van encaminados a bloquear la actividad Th1, bien evitando su activación o bloqueando su efecto sobre los receptores.

Entre las diferentes citocinas pro-inflamatorias, TNF-alfa (Factor de Necrosis Tumoral), es la que parece tener mayor importancia en la activación y mantenimiento de la inflamación.

El gen que induce la expresión de TNF-alfa, está situado en el brazo corto del cromosoma 6. Facilita la expresión en los monocitos, macrófagos y linfocitos T de una proteína soluble inactiva , que posteriormente se combina entre sí, dando forma activa del TNF-alfa. Se demuestra en forma circulante por todo el organismo y también unido a la célula efectora.
Todas las células del organismo tienen receptores para TNF-alfa y beta. Uniéndose a este receptor, inducen la rotura de la célula receptora.

El TNF*, como regulador inicial de la inflamación, desencadena el proceso de la inflamación, expandiendo ésta respuesta inflamatoria a otras células y por tanto a todo el organismo.

Su actividad global, se considera pro-inflamatoria.

Justificación en terapéutica: Se demuestra elevado en su forma activa en la pared del intestino, en heces y en forma sistémica en enfermos con EC (junto con INF, IL-6 y IL-10). TNF, aumenta en el contexto de todas las inflamaciones. Tiene capacidad para inducir fiebre, leucopenia y necrosis tisular. Al bloquear el TNF, se revierte la inflamación. En animales de experimentación, si se inyecta anti-TNF*, mejora significativamente la colitis inducida por TNBS; si se suprime en los ratones el gen que expresa el TNF*, no se logra inducir la enfermedad inflamatoria en estos animales.

Posibilidades terapéuticas:

    • Bloquear los receptores
    • Inhibir su liberación.
    • Neutralizar su acción con anticuerpos anti-TNF*.:
      • Anticuerpos Quiméricos (75% humano, 25% ratón): Infliximab
      • Humanizados (95% humano): CDP571
      • Recombinante humano (100% humano): Etanercept

Anti- TNF alfa (Infliximab).
El anticuerpo quimérico A2 es un anticuerpo monoclonal que se une con gran afinidad y especificidad al TNF-alfa humano. Tiene alta afinidad por los trímeros solubles y por las formas trans-membrana del TNF* de macrófagos y linfocitos T activados, produciendo su lisis a través de la fijación del Complemento. Reduce la infiltración de células inflamatorias y la producción de TNF-alfa en las áreas inflamadas del intestino, reduciendo la proporción de células mononucleares de la lamina propia capaces de expresar TNF-alfa e Interferon gamma, disminuyendo los niveles de IL-6 y proteína C reactiva. La forma más humanizada, de momento no es tan eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Crohn.

Última actualización el Miércoles, 29 de Junio de 2011 00:45
 
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